Ο σχηματισμός αναμνήσεων υπήρξε ένα δημοφιλές ερευνητικό θέμα μεταξύ της επιστημονικής κοινότητας. Εμφανίζονται με ένα γνωστό ερέθισμα που ενεργοποιεί μια συγκεκριμένη ομάδα νευρώνων, αλλά δεν είναι γνωστός ο τρόπος με τον οποίο δημιουργείται και διατηρείται μια μνήμη. Πολλές διαταραχές που σχετίζονται με τη μνήμη, όπως το Αλτσχάιμερ και το PTSD(μετατραυματικό στρες), επηρεάζουν άμεσα την χημεία του εγκεφάλου ενός ατόμου και είναι αναμφισβήτητα επιζήμιες για τον χαρακτήρα και την ψυχική τους υγεία.

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Journal of Neuroscience, ερευνητές του πανεπιστημίου της Αλαμπάμα έθεσαν ως στόχο την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο διαμορφώνονται και διεγείρονται οι μνήμες. Διαπίστωσαν ότι οι μείζονες μεταφραστικές τροποποιήσεις εμφανίζονται στα γονίδια του τμήματος του εγκεφάλου που σχετίζεται με τη μνήμη και ότι τα επιγενετικά μπορεί να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στο πώς εκφράζονται αυτά τα γονίδια.Η ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής τον Dr. Farah Lubin, διερεύνησε τα φαινόμενα της ανασυγκρότησης της μνήμης, όπως την ανάκτηση και τη σταθεροποίηση της πρόσφατης μνήμης. Ελπίζουν να αποκτήσουν γνώση σχετικά με τις σύνθετες διεργασίες προκειμένου να αναπτύξουν προληπτικές και ενεργές θεραπείες για ψυχιατρικές διαταραχές.

Για να πετύχουν αυτό, μελέτησαν τα αποτελέσματα που είχαν  οι επιγενετικές αλλαγές στη διαδικασία ανασύστασης της μνήμης, στη μνήμη συμφόρησης που βρίσκεται στον ιππόκαμπο των αρουραίων. Συγκεκριμένα, εξέτασαν ένα γονίδιο που ονομάζεται PTEN, το οποίο είναι υπεύθυνο για τη ρύθμιση της μεταγενέστερης μετάφρασης σε νευρώνες κατά τη διάρκεια της ανασύστασης της μνήμης φόβου. Το PTEN είναι ένας γνωστός αναστολέας μίας οδού που σχετίζεται με τη μνήμη που ονομάζεται AKT-mTOR, καθιστώντας τον ιδανικό γονιδιακό στόχο για αυτή τη μελέτη. Λίγα είναι γνωστά για το πώς ενεργοποιείται το μονοπάτι AKT-mTOR και η γνώση για την αναστολή της ενεργοποίησής του θα μπορούσε να προσφέρει ανακούφιση σε άτομα που πάσχουν από PTSD. 

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι όταν ένα ερέθισμα επανενεργοποίησε τη μνήμη φόβου σε αρουραίους, υπήρξε αύξηση των επιπέδων του ενζύμου EZH2, ένα ένζυμο ιστονικής μεθυλοτρανσφεράσης που σχετίζεται με την σίγαση της γονιδιακής έκφρασης. Η EZH2 έχει αποδειχθεί προηγουμένως ότι αποτελεί επιγενετική εναλλαγή στον σχηματισμό καρκινικών κυττάρων, καθώς και έναν πιθανό κύριο παράγοντα στο σχηματισμό της ισχαιμικής καρδιομυοπάθειας.Μετά από περαιτέρω εξέταση, οι ερευνητές βρήκαν επίσης μια αύξηση στα σήματα H3K27me3 στο DNA, καθώς και ένα αυξημένο επίπεδο μεθυλίωσης του DNA στην περιοχή προαγωγού και κωδικοποίησης του γονιδίου PTEN. Το επίπεδο δραστηριότητας του ενζύμου PTEN μειώθηκε και  τελικά ελάττωσε τη μεταγραφική δραστηριότητα του γονιδίου. Δεδομένου ότι το PTEN είναι αναστολέας της οδού AKT-mTOR, ο συνδυασμός αυτών των καταπιεστικών επιγενετικών σημάτων επέτρεψε την ενεργοποίηση της οδού AKT-mTOR, διεγείροντας την ανάμνηση και τον σχηματισμό της μνήμης φόβου.

Για να κατανοήσουν περαιτέρω αυτόν τον μηχανισμό, η ομάδα χρησιμοποίησε ένα μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA) για να επηρεάσει το ένζυμο EZH2 υπεύθυνο για την αυξημένη μεθυλίωση στον ιππόκαμπο και διαπίστωσε ότι τα επίπεδα PTEN διατηρήθηκαν και η οδός AKT-mTOR παρέμεινε ανενεργή. Όταν τόσο τα EZH2 όσο και τα PTEN εξαλείφθηκαν τελείως, η μεθυλίωση H3K27me3 παρεμποδίστηκε, με αποτέλεσμα η ενεργός οδός AKT-mTOR να παραμείνει ενεργή, επιβεβαιώνοντας την ιδέα ότι αυτά τα δύο γονίδια πιθανότατα ελέγχουν την οδό σχηματισμού μνήμης.Οι ανακαλύψεις που έγιναν σε αυτή τη μελέτη υπογραμμίζουν τη σημασία της έρευνας που σχετίζεται με τη μνήμη. Η αποτύπωση του τρόπου απενεργοποίησης της οδού AKT-mTOR θα παρεμπόδιζε την ανταπόκριση της μνήμης του φόβου και θα παρείχε ανακούφιση σε πολλούς ασθενείς που υποφέρουν."Αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαν να είναι κρίσιμα για τη θεραπεία των διαταραχών της μνήμης, όπως η μετατραυματική διαταραχή στρες", δήλωσε ο Lubin. "Το PTSD πιστεύεται ότι προκαλείται από την έλλειψη εξαφάνισης μνήμης φόβου. Η μεταβολή αυτής της μνήμης κατά τη διαδικασία ανασυγκρότησης θα μπορούσε να βοηθήσει στην επανασύνδεση της μνήμης με ένα λιγότερο τραυματικό πλαίσιο. "

Source: Lubin, F. et al. (2018). EZH2 Methyltransferase Activity Controls Pten Expression and mTOR Signaling during Fear Memory Reconsolidation. Journal of Neuroscience, 38 (35): 7635-7648.
Reference: Jeff Hansen. “Novel epigenetic control mechanism found for critical brain proteins in memory strengthening” UAB News. 6 Sep 2018. Web.

Epigenetics Provides Insight on Potential Relief for Memory Disorders

The formation of memories has been a popular research topic among the science community.  They occur by a familiar stimulus reactivating a specific group of neurons, but not much else is known about the exact logistics involved in how a memory is created and retained. Many memory-related disorders like Alzheimer’s and PTSD directly affect a person’s brain chemistry and are undoubtedly detrimental to their character and mental health.In a recent study published in the Journal of Neuroscience, researchers from the University of Alabama at Birmingham set out to elaborate on understanding how memories form and are stimulated. They found that major translational modifications occur to the genes in the memory-related portion of the brain, and epigenetics may play a large role in how these genes are expressed.

The research team, led by Dr. Farah Lubin, explored the phenomena of memory reconsolidation, which is the retrieval and stabilization of recent memory. They hoped to gain insight on the complex processes in order to develop preventative and active cures for psychiatric disorders.

To accomplish this, they studied the effects that epigenetic changes had on the memory reconsolidation process in the contextual fear memory located in the hippocampus of rats. Particularly, they examined a gene called PTEN, which is responsible for regulating the downstream translation in neurons during fear memory reconsolidation. PTEN is a known inhibitor of a memory associated pathway called AKT-mTOR, making it the ideal gene target for this study. Little is known about how the AKT-mTOR pathway is activated, and learning to inhibit its activation could provide relief to people suffering from PTSD.

The researchers found that when a stimulus reactivated the fear memory in rats, there was an increase in levels of the enzyme EZH2, a histone methyltransferase enzyme associated with the silencing of gene expression.  EZH2 has been previously demonstrated to be an epigenetic switch in the formation of cancer cells, as well as a potential main factor in the formation of ischemic cardiomyopathy.Upon further examination, the researchers also found an increase in H3K27me3 marks on the DNA, as well as an increased level of DNA methylation at the promotor and coding regions of the PTEN gene. With these three epigenetic factors combined, the activity level of the PTEN enzyme became diminished, ultimately silencing the transcriptional activity of the gene. Since PTEN is an inhibitor of the AKT-mTOR pathway, the combination of these repressive epigenetic marks allowed the AKT-mTOR pathway to activate, stimulating the recollection and formation of the fear memory.

To further understand this newly discovered mechanism, the team used small interfering RNA (siRNA) to knock down the EZH2 enzyme responsible for the increased methylation in the hippocampus, and found that PTEN levels were maintained and the AKT-mTOR pathway remained inactive. When both EZH2 and PTEN were completely knocked out, H3K27me3 methylation was prevented, resulting in the AKT-mTOR pathway remaining active, confirming the idea that these two genes most likely control the memory-forming pathway.

The discoveries made in this study highlight the significance of memory-related research.  Figuring out how to deactivate the AKT-mTOR pathway would hinder the fear memory response and provide relief for many patients suffering.“These findings could be critical in treatment of memory disorders, such as post-traumatic stress disorder,” said Lubin. “PTSD is thought to be caused by the lack of extinction of a fear memory. Altering this memory during the reconsolidation process could help in re-associating the memory with a less traumatic context.”