Η υποβοηθούμενη αναπαραγωγή μπορεί να οδηγήσει σε επιγενετικές αλλαγές στους απογόνους

Η τεχνολογία υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (ART) έχει βοηθήσει εκατομμύρια οικογένειες να κάνουν παιδιά με τη δική τους γενετική σειρά, χρησιμοποιώντας μεθόδους που κυμαίνονται από τη γονιμοποίηση in vitro μέσω της κρυοσυντήρησης των γαμετών. Όπως σημειώνει ο επιστήμονας Μπόρις Νοβάκοβιτς, «Προηγούμενες μελέτες έχουν βρει επιγενετικές αλλαγές στα έμβρυα που γονιμοποιούνται στα εργαστήρια. Ωστόσο, καμία μελέτη δεν έχει αναζητήσει αυτές τις αλλαγές στα ίδια άτομα κατά τη γέννηση και την ενηλικίωση ... "

Για να ξεκινήσει να λαμβάνει απαντήσεις σχετικά με αυτό, ο Δρ Νοβάκοβιτς και η ερευνητική του ομάδα ασχολήθηκαν με τη μελέτη τους με 158 Αυστραλούς (ηλικίας 22-35 ετών) που είχαν συλληφθεί με ART, τους οποίους σύγκριναν με 75 άτομα των οποίων η σύλληψη συνέβη φυσικά. Τα δείγματα αίματος συλλέχθηκαν τόσο όταν αυτά ήταν νεογέννητα όσο και στην ενηλικίωση τους. Ενώ οι προηγούμενες μελέτες δεν έδειξαν καμία διαφορά στα αποτελέσματα υγείας μεταξύ δύο ομάδων όπως αυτή, ο Δρ Νοβάκοβιτς θέλησε να εξετάσει τα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA για να συγκρίνει τις διάφορες τάσεις κατά τη γέννηση με τις τάσεις στην ενηλικίωση και να αρχίσει να κατανοεί τις επιγενετικές αλλαγές που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της ζωής.

Αυτή η πρωτοποριακή μελέτη μέτρησε τα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA των ίδιων ατόμων τόσο κατά τη γέννηση όσο και ως ενήλικες. Αλλά γιατί να μελετηθουν; - τι είναι η μεθυλίωση του DNA, και γιατί είναι σημαντική; Όπως υποδηλώνει το όνομά του, η μεθυλίωση του DNA συμβαίνει όταν προστίθενται μεθυλομάδες στο DNA, αλλάζοντας τον τρόπο με τον οποίο περιελίσσεται τρισδιάστατα, ελέγχοντας έτσι τον κυτταρικό μηχανισμό πρόσβασης στο DNA. Η παρεμπόδιση της πρόσβασης στο DNA αλλάζει δραστικά και μπορεί να μεταφέρεται στο RNA και μετά μεταφράζεται σε πρωτεΐνες, με αποτέλεσμα την αλλοιωμένη έκφραση γονιδίων.

Σε αντίθεση με μια μετάλλαξη, η οποία μεταβάλλει μόνιμα το εν λόγω αντίγραφο της γενετικής αλληλουχίας, οι επιγενετικές αλλαγές μπορεί να είναι προσωρινές, παρόλο που υπάρχουν στοιχεία που υποστηρίζουν ότι ορισμένες από αυτές τις αλλαγές είναι δυνατόν να μεταδοθούν μεταξύ των γενεών. Δεδομένης αυτής της ευρείας ποικιλίας δυνατοτήτων για το πώς οι επιγενετικές τροποποιήσεις μπορεί να έχουν αντίκτυπο στην γονιδιακή έκφραση, το πλαίσιο της ART παρείχε στον Δρ. Νοβάκοβιτς και στην ομάδα του μια συναρπαστική ερώτηση: πώς η ART πρόσθεσε ένα επιπλέον επίπεδο επιγενετικής πολυπλοκότητας και πώς εξελίσσεται αυτό στο άτομο με το πέρασμα των χρόνων;

Τα ευρήματα της ερευνητικής ομάδας απέδωσαν σημαντική πρόοδο στην απάντηση αυτού του ερωτήματος, καθώς παρατηρούσαν συστηματικά επιγενετικές διακυμάνσεις στο γενετικό υλικό κατά τη γέννηση, που σταδιακά μειώνονταν κατά την ενηλικίωση. Ο Δρ. Νοβάκοβιτς επιμένει ότι χρειάζονται μεγαλύτερα μεγέθη δειγμάτων για μεγαλύτερη ακρίβεια

και αξιοπιστία - ακόμη και δεδομένα όπως η γεωγραφική διαφοροποίηση θα μπορούσαν να συμβάλουν στην καλύτερη κατανόηση αυτών των διαδικασιών. Μια θεωρία σχετικά με το γιατί υπάρχει διακύμανση κατά τη γέννηση σχετίζεται με το στρες ή άλλα ορμονικά σήματα στο σώμα της μητέρας, όπως η διέγερση των ωοθηκών.

Επί του παρόντος, αυτές οι επιγενετικές αλλαγές δεν φαίνεται να έχουν ως αποτέλεσμα πιθανές επιπτώσεις στην υγεία στις δύο διαφορετικές ομάδες. Δεν θεωρείται ότι έχουν σημαντικές μακροπρόθεσμες συνέπειες.. Δεδομένου ότι υπάρχουν μερικοί κίνδυνοι για επιπλοκές από την ART, συμπεριλαμβανομένου του χαμηλού βάρους κατά τη γέννηση και της πρόωρης γέννησης, είναι σημαντικό να κατανοήσουμε από πού μπορεί να προκληθούν αυτοί οι κίνδυνοι.

Ο Δρ Νοβάκοβιτς δήλωσε: "Τα αποτελέσματά μας είναι καθησυχαστικά για τις οικογένειες, καθώς υποδεικνύουν ότι το περιβάλλον και ο τρόπος ζωής που βιώνεται από τη γέννηση μπορεί να επιδιορθώσει οποιεσδήποτε επιγενετικές αποκλίσεις που σχετίζονται με θεραπείες γονιμότητας.". Ο Δρ Νοβάκοβιτς και η ομάδα του θα συνεχίσουν να επεκτείνουν το δείγμα της έρευνας, το μέγεθος και το πεδίο εφαρμογής και υπάρχει περιθώριο για άλλους να συνεργαστούν και να επεκτείνουν αυτά τα δημοσιευμένα ευρήματα.

Η μεγαλύτερη κατανόηση σχετικά με τις συνέπειες των επιγενετικών αλλαγών -συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων όπου δεν έχουν παρατηρούνται ιδιαίτερα αποτελέσματα ή αν υπάρχει κάποιο όριο ή χρονική κλίμακα στην οποία το κάνουν- είναι κρίσιμης σημασίας για την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο ελέγχεται η γονιδιακή έκφραση.

Αυτό, με τη σειρά του, δίνει μια σαφέστερη εικόνα των παραγόντων που επηρεάζουν τον τρόπο με τον οποίο αναπτύσσονται τα άτομα, καθώς και παράγοντες που συμβάλλουν σε ασθένειες - και πιθανές οδούς θεραπευτικής παρέμβασης. 

Assisted Reproduction May Lead to Epigenetic Changes for the Offspring

Assisted reproductive technology (ART) has helped millions of families give birth to babies furthering their own genetic lineage, using methods that range from in vitro fertilization through the cryopreservation of gametes. Of course, given the opportunity for errors and the manmade nature of this process, safety is one concern—and yet, as scientist Boris Novakovic notes, “Previous studies have found some epigenetic changes in embryos grown in labs. However, no study has looked for these changes in the same individuals at birth and adulthood…”

To start getting answers about this, Dr. Novakovic and his research team stepped in with their study of 158 Australians (22-35 years of age) who were conceived using ART, whom they compared to 75 individuals who were conceived naturally. Blood samples were collected both when these people were newborns as well as in adulthood. While previous studies have demonstrated no difference in health outcomes between two groups like this, Dr. Novakovic wanted to look at DNA methylation patterns to compare trends at birth with trends in adulthood, and start to understand the epigenetic changes that take place over the course of a lifetime.

This pioneering study measured DNA methylation patterns in the same subjects both at birth and as adults. But why study them at all—what is DNA methylation, and why is it important? As its name may suggest, DNA methylation occurs when methyl groups are added to DNA, changing the way that it coils three-dimensionally, and thus controlling the access cellular machinery has to the DNA. Tampering with access to the DNA effectively changes whether it gets transcribed into RNA and then translated into proteins, resulting in altered gene expression.

Unlike a mutation, which permanently alters the copy in question of the genetic sequence, epigenetic changes can be temporary, although there is evidence that supports some of these changes being capable of being passed on between generations. Given this wide range of possibilities for how epigenetic modifications may impact gene expression, the context of ART provided Dr. Novakovic and his team with a fascinating line of inquiry: how did ART add an additional layer of epigenetic complexity, and how do they evolve as the person ages?

Continue Reading Below

The research team’s findings yielded significant progress in answering this question, since they consistently observed epigenetic variation in genetic material at birth but that gradually wore off by adulthood. Dr. Novakovic is insistent that larger samples sizes are needed in order to more accurately and reliably characterize this—even things like geographic variation could contribute to a better understanding of these processes. One

theory about why there is variation at birth has to do with stress or other hormonal signals in the mother’s body, such as ovarian stimulation.

Currently, these epigenetic changes don’t seem to result in any potential health effects across the two different groups. It is not thought that they have major long-term consequences; however, they still represent another potential dial for adjustment. Given that there are some risks for small complications from ART, including low birth weight and preterm birth, it is important to understand where these risks may originate.

Dr Novakovic went on to say, “Our results are reassuring for families as they suggest that environment and lifestyle experienced from birth can repair any epigenetic deviations associated with fertility treatments.” While Dr. Novakovic and his team will go on to expand their research sample size and scope, there is room for others to collaborate and expand on these published findings.

Understanding more about the implications of epigenetic changes—including where they don’t have any observable effects, or whether there is a threshold or timescale at which they do—is critical for understanding yet another layer of how gene expression is controlled. This, in turn, paints a clearer picture of factors affecting how individuals develop as well as factors contributing to disease—and potential avenues for therapeutic intervention.

Source: Novakovic B, et al. “Assisted reproductive technologies are associated with limited epigenetic variation at birth that largely resolves by adulthood Nature Communications 2 Sept. 2019

Reference: Murdoch Children’s Research Inst. “Assisted reproduction technology leaves its mark on genes but only temporarily, study shows” MCRI Research News, 3 Sept. 2019